No século 14, na França, durante a Inquisição e o Grande Cisma do Ocidente, dois Papas, um em Avignon e outro em Roma, travam uma disputa pelo poder. Enquanto a Peste Negra varre as populações, dois homens se encontram em conflito: Barnal, o Grande Inquisidor a serviço do Papa de Avignon, vê a praga como castigo divino, enquanto Nicolas, um médico idealista, acredita que é uma doença tratável. Seu confronto ressuscita memórias há muito enterradas, mudando para sempre seu relacionamento.
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